Diseño de estudio
KEYNOTE-868 (NRG-GY018)
Ensayo fase 3, aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo llevado a cabo en 810 pacientes con cáncer de endometrio avanzado o recurrente incluyendo aquellas con tumores con deficiencia del sistema de la reparación de apareamientos erróneos (dMMR)(n=222) y sistema de reparación idónea de apareamientos erróneos (pMMR) (n=588)(dos cohortes independientes).1,2 Las pacientes no habían recibido tratamiento sistémico previo o habían recibido quimioterapia previa en el contexto del tratamiento adyuvante. Se incluyeron las pacientes que habían recibido quimioterapia adyuvante previa si su intervalo libre de quimioterapia era de al menos 12 meses. Se excluyeron las pacientes con sarcoma endometrial, incluido el carcinosarcoma o pacientes con enfermedad autoinmune activa o con una enfermedad que precisara inmunosupresión.1
El estudio se desenmascaró tras alcanzar su objetivo primario de supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por el investigador en el análisis intermedio (fechas de corte 6 de diciembre de 2022 y 16 de diciembre de 2022 para las poblaciones pMMR y dMMR, respectivamente).3
La aleatorización se estratificó según el estado del sistema de reparación de apareamientos erróneos (MMR), estado funcional ECOG (0 o 1 frente a 2) y quimioterapia adyuvante previa.1
Las pacientes fueron aleatorizadas (1:1) a uno de los siguientes grupos de tratamiento:1
- Pembrolizumab 200 mg cada 3 semanas, paclitaxel 175 mg/m2 y carboplatino AUC 5 mg/ml/min durante 6 ciclos, seguido por pembrolizumab 400 mg cada 6 semanas hasta 14 ciclos.†¥
- Placebo cada 3 semanas, paclitaxel 175 mg/m2 y carboplatino AUC 5 mg/ml/min durante 6 ciclos, seguido por placebo cada 6 semanas hasta 14 ciclos.
Todos los medicamentos del ensayo se administraron mediante perfusión intravenosa el dia 1 de cada ciclo de tratamiento. El tratamiento continuó hasta progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o un máximo de 20 ciclos (hasta aproximadamente 24 meses)*. A las pacientes con enfermedad medible que tenían enfermedad estable o respuesta parcial, definida por los criterios RECIST al finalizar el ciclo 6, se les permitió continuar recibiendo paclitaxel y carboplatino con pembrolizumab** o placebo hasta 10 ciclos*, a criterio del investigador.1
La variable primaria de eficacia fue la SLP evaluada por el investigador mediante los criterios RECIST 1.1 en las poblaciones dMMR y pMMR. Las variables secundarias de eficacia fueron la supervivencia global (SG), la tasa de respuesta objetiva (TRO) y la duración de la respuesta en las poblaciones dMMR y pMMR.1
Debido a que algunos pacientes no tenían una evaluación post-basal disponible para la evaluación de la respuesta en las fechas de corte de diciembre de 2022, se realizó un análisis ad hoc de la TRO, mejor respuesta global y de la DDR utilizando una fecha de corte posterior: 18 de agosto de 2023. En el momento del análisis ad hoc, 819 pacientes fueron aleatorizados. Nueve pacientes de la población pMMR fueron aleatorizados después de la fecha de corte del 6 de diciembre de 2022 y, por lo tanto, no se incluyeron en los análisis de SLP y SG actuales y anteriores utilizando la fecha de corte del análisis intermedio, pero están incluidos en los análisis ad hoc (fecha de corte 18 de agosto de 2023).3
*Según Ficha Técnica, los pacientes deben recibir tratamiento con KEYTRUDA® hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.1
**Según Ficha Técnica, se recomienda continuar el tratamiento en pacientes clínicamente estables con evidencia inicial de progresión de la enfermedad hasta que se confirme la progresión de la enfermedad.1
†Cuando KEYTRUDA® se administra en combinación con quimioterapia intravenosa, se debe administrar primero KEYTRUDA.1
￥La dosis recomendada de KEYTRUDA en adultos es 200 mg C3S o 400 mg C6S, administrada mediante perfusión intravenosa durante 30 minutos.1
ABREVIATURAS
AUC, área bajo la curva; C3S, cada 3 semanas; C6S, cada 6 semanas; dMMR, deficiencia del sistema de reparación de apareamientos erróneos (por sus siglas en inglés); ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; HR, hazard ratio; IC, intervalo de confianza; MMR, sistema de reparación de apareamientos erróneos (por sus siglas en inglés); pMMR, sistema de reparación idónea de apareamientos erróneos (por sus siglas en inglés); RECIST 1.1, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors v1.1; SLP, supervivencia libre de progresión; SG, supervivencia global; TRO, tasa de respuesta objetiva; DDR, duración de la respuesta.
BIBLIOGRAFÍA
1. Ficha técnica de Keytruda. 2. Eskander RN, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Advanced Endometrial Cancer. N Engl J Med. 2023 Jun 388(23):2159-2170. 3. Eskander RN, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy in advanced or recurrent endometrial cancer: overall survival and exploratory analyses of the NRG GY018 phase 3 randomized trial. Nat Med. 2025 May;31(5):1539-1546.